Теиксобактин — «антибиотик новой надежды» — синтезирован в Китае

Teixobactin

TEIXOBACTIN, A NEW FAMILY OF ANTIBIOTICS

An unusual procedure to produce antibiotics can help solve the serious problem of a lack of innovation in the pharmacological field of ​​chemotherapy (1) . This method, described in an article in the journal, “Nature” (2) , has facilitated the discovery of a new antibiotic, Teixobactin. Preliminary studies on mice have been spectacular, both due to their curative effectiveness, and because of the absence of side effects when using it. In addition, the mechanism of action of the antibiotic (see later in this text) guarantees, to a certain degree, against the development of resistant strains.

The way of obtaining this antibiotic has opened up an innovative route for obtaining new anti-infectious and anti-cancer compounds. This molecule was already known, but the study of it was abandoned because it was impossible to cultivate the microbes that synthesize it under laboratory conditions (in vitro).

Teixobactin has not yet been tested on humans. At best, (if there are no mishaps with preliminary clinical studies) Teixobactin will be available within 5 or 6 years; and only as an intravenous formulation, but not as a galenic for per os administration.

Teixobactin has aroused great interest in recent years within a relatively barren research area. However, we must be very cautious, and not generate unreasonable expectations. The “Achilles heel” of many molecules with promising therapeutic potential is a lack of tolerance and their toxicity.

Until now, only new antibiotic molecules have been sought among bacteria that grow in their natural environment. These represent only a tiny fraction of all soil bacteria. This methodological limitation acts as a brake on the identification and isolation of potential new antibiotic molecules. It is estimated that more than 99% of all bacterial species have not been able to grow in vitro.

All living beings (from microbes to mammals) continually compete for survival. The main weapon of the microbial world in this invisible war is antibiotics. The exponential growth of any bacterial species is kept at bay thanks to the fact that other bacteria make molecules that, as inferred from their name, “antibiotics”, slow down their irrepressible multiplication. In this chemical warfare in the underworld of the visible, bacteria mutate to avoid the deleting effect that antibiotics exert on their growth; meaning, they develop resistance.

A multi-channel device, called iChip, has been used to first isolate, and then multiply bacteria which, in principle, cannot be cultivated in a laboratory. A soil sample (in this case from a meadow in the US state of Maine) was filtered until only a few bacteria are released into one of the channels of this multi-channel device. The channel is then wrapped in two semi-permeable membranes, and is again placed on the ground from which the bacteria were isolated. Nutrients and growth factors pass through the semi-permeable membrane making it possible for the bacteria to grow in their natural environment in order to form a sufficiently large colony to make an in vitro culture possible. In this way, about 50% of all soil bacteria are used, while less than 1% would be extracted employing the classical Petri-dish culture.

Читайте также:  Кожный зуд #1010 Журнал «Лечащий врач»

Once a bacterial colony is obtained by means of this system, the in vitro culture can be attained. It is as if the bacteria had been tampered with to achieve its growth under laboratory conditions.

More than 10,000 bacterial isolates, obtained through this iChip technique, have been used against Staphylococcus aureus cultures. Of these isolates, an extract of β-proto-bacteria, provisionally named Eleftheria terrae, demonstrated exceptional antibacterial activity.

The sequencing of the Eleftheria terrae genome showed that this bacterial species belongs to a new genus related to Aquabacteriae. This genus of Gram-negative bacteria was not known as a source of antibiotic molecules. A compound, which has been called Teixobactin, with a molecular weight of 1,242 Daltons has been isolated from this bacterium. [It has been called “Teixobactin” because it interferes with teichoic acid, the precursor to peptidoglycan, which is, let’s say, the bacterial cell wall “scaffolding”. Teixobactin is a deps-peptide that contains enduracididine, methyl-phenylalanine and four D-amino acids.

Teixobactin impedes the synthesis of the cell wall, by inhibiting lipid-II (a transcendent molecule because it has remained phylogenetically invariant). Lipid-II and peptidoglycan are essential for the stability of the structure of the bacterial cell wall. More specifically, Teixobactin inhibits the action of teichoic acid. In addition to the peptidoglycan structure, the bacterial cell wall is also made up of teichoic acid and lipoic-protein acid. The teichoic and lipoic-teichoic acids (structurally identical) have a net negative charge, fixing cations that give rigidity to the structure of the cellular wall.

Research in to the obtaining of Teixobactin was sponsored by the US National Institutes of Health and the German Government (some members of the research team work at the University of Bonn). The work methodology was patented by North-Eastern University, which sold its royalties to a private pharmaceutical company, NovoBiotic Pharmaceuticals Inc., in Cambridge, Massachusetts, United States. This pharmaceutical company has the rights to the royalties to any substance obtained using this technique.

Teixobactin is the most promising candidate among the approximately 10,000 strains of the Eleftheria terrae bacteria that have been studied so far.

Teixobactin is effective against Gram positive bacteria (streptococci and staphylococci), but not against Gram negative bacteria which lacks the cell wall, which is the antibiotic target. Currently, chemical modifications are being carried out on the Teixobactin molecule to extend its anti-bacterial spectrum.

Another 25 molecules extracted from Eleftheria terrae have been tested as potential antibiotics, but were discarded due to their toxicity or insolubility. Only one of these 25 molecules will be taken into account for its efficacy as an anti-neoplastic, despite its relative toxicity.

Zaragoza (Spain), 9 March, 2018

1.- López Tricas, JM. Drugs Innovation Crisis. European Journal of Clinical Pharmacy 2015; 17(2): 75-75

2.- Losee L., et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517: 455-459.

Teixobactin

a Department of Chemistry, University of Warwick, Coventry, UK
E-mail: j.r.lewandowski@warwick.ac.uk

Читайте также:  Начинать лечить уши нужно

b School of Life Sciences, University of Warwick, Coventry, UK

c NovoBiotic Pharmaceuticals, Cambridge, USA

d Univ. Grenoble Alpes, CNRS, CEA, IBS, F-38000 Grenoble, France

e Antimicrobial Discovery Center, Northeastern University, Department of Biology, Boston, MA 02115, USA

Abstract

Teixobactin is a new promising antibiotic that targets cell wall biosynthesis by binding to lipid II and has no detectable resistance thanks to its unique but yet not fully understood mechanism of operation. To aid in the structure-based design of teixobactin analogues with improved pharmacological properties, we present a 3D structure of native teixobactin in membrane mimetics and characterise its binding to lipid II through a combination of solution NMR and fast (90 kHz) magic angle spinning solid state NMR. In NMR titrations, we observe a pattern strongly suggesting interactions between the backbone of the C-terminal “cage” and the pyrophosphate moiety in lipid II. We find that the N-terminal part of teixobactin does not only act as a membrane anchor, as previously thought, but is actively involved in binding. Moreover, teixobactin forms a well-structured and specific complex with lipid II, where the N-terminal part of teixobactin assumes a β conformation that is highly prone to aggregation, which likely contributes to the antibiotic’s high bactericidal efficiency. Overall, our study provides several new clues to teixobactin’s modes of action.

теиксобактин — Teixobactin

  • В целом: внеплановая
  • 86341926
  • CHEBI: 84192Y

Теиксобактин ( / ˌ т eɪ к ы oʊ б æ к т ɪ п / ) представляет собой пептид , как вторичный метаболит некоторых видов бактерий, который убивает некоторые грамположительные бактерии . По- видимому, принадлежит к новому классу антибиотиков , и наносит ущерб бактерий путем связывания с липидом II и липидами III , важными предшественниками молекулами для формирования клеточной стенки .

Теиксобактин был обнаружен , используя новый метод культивирования бактерий в почве , что позволило исследователям расти ранее unculturable бактерии в настоящее время под названием Eleftheria Terrae , который производит антибиотик. Теиксобактин было показано , чтобы убить золотистый стафилококк или микобактерий туберкулеза .

содержание

  • 1 История
  • 2 Биосинтез
  • 3 Антибактериальная активность
    • 3.1 Механизм действия
    • 3.2 Деятельность
    • 3.3 Индукция сопротивления
  • 4 Общество и культура
  • 5 Исследования
  • 6 Смотрите также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

история

В январе 2015 года, сотрудничество четырех институтов в США и Германии , вместе с двумя фармацевтическими компаниями , сообщило , что они выделили и охарактеризовали новый антибиотик, убивая «без обнаруживаемого сопротивления.» Теиксобактин был обнаружен путем скрининга ранее unculturable бактерий , присутствующих в образце почвы от «Травяное поле в штате Мэн ,» с использованием чипа изоляции (iChip).

Многочисленная независимые клетки культуры iChip в блоке из пластика инокулируют с почвой , разбавленной до депонировать около одной бактерии в каждой клетке, а затем герметизируют полупроницаемые мембраны. IChip затем посадили в коробку почвы происхождения. Питательные вещества и факторы роста , диффундирующие из окружающей почвы в каждую культуре клетки через мембрану развивать рост бактерий в колонию , который затем самоподдерживающийся в пробирке . Такое расположение позволяет рост только одного вида в некоторых клетках.

Тесты на антибактериальную активность в отношении золотистого стафилококка выделен ранее неописанных бактерию , которая была названа Eleftheria TERRAE . Было установлено, что производство нового соединения с антибиотиком , что исследователи под названием теиксобактин. Ее абсолютная стереохимия была определена с использованием методов , которые включали химическую деградацию с анализом передовых Marfey, а также частичную деградацию, синтез фрагментов , полученных в результате деградации и синтез всех четырех диастереомеров необычная аминокислоты , не входящие в белках .

Читайте также:  Как правильно хранить сцеженное грудное молоко на прогулке, в холодильнике, в м - Уголок Детства

Теиксобактин является первым новым антибиотиком с потенциалом лекарственного средства , выделенный из бактерий в течение десятилетий. Это , кажется, представляет собой новый класс антибиотиков , породив надежды , что новые методы изоляции , используемые могут привести к дальнейшим антибиотическим открытиям.

Биосинтез

Теиксобактин является 11-остаток, макроциклический депсипептид выдвинул гипотезу его открывателями быть синтезирован в E. Terrae по нерибосомальному пептидсинтетазу Txo1 и Txo2 (кодируемый генами txo1 и txo2 ). Пептид имеет несколько необычных особенностей, в том числе четыре D -аминокислот , в метилированном фенилаланин , и не-протеиногенные аминокислоты enduracididine . Аминокислотная последовательность теиксобактин является MeHN- д — Phe-Ile-Ser— д -Gln- д -Ile-Ile-Ser — д -Thr * -Ala-enduracididine-Иле-СОО *. Карбоксиконца образуют лактон с л остатком -threonine (обозначенный звездочкой), как это принято в микробных нерибосомальных пептидах. Этот лактон образующего запорное кольца реакция катализируется два С-концевой Тиоэстераза доменов Txo2, образуя лактон . Txo1 и Txo2 вместе состоит из 11 модулей, а каждый модуль , как полагают, последовательно добавляют одну аминокислоту к растущей пептидной цепи. Первый модуль имеет метилтрансферазы домен , который метилирует N-концевой фенилаланин.

Антибактериальная активность

Механизм действия

Теиксобактин является ингибитором клеточной стенки синтеза. Он действует главным образом путем связывания с липидом II , предшественником пептидогликана . Липида II также мишень антибиотика ванкомицин . Связывание теиксобактина в липидные предшественник ингибирует образование пептидогликан слой, что приводит к лизису уязвимых бактерий.

Деятельность

Теиксобактин , как сообщалось, мощным в пробирке против всех грам-положительных бактерий , испытанных, в том числе золотистого стафилококка и трудно лечить энтерококки , с Clostridium несговорчивый и Bacillus сибирской язвы является исключительно уязвимыми. Он также убил микобактерии туберкулеза . Было также установлено , чтобы быть эффективным в естественных условиях , когда используется для лечения мышей , инфицированных метициллин-резистентный золотистого стафилококка ( MRSA ) и Пневмококк . Доза , необходимая для достижения 50% выживаемости в отношении MRSA , составляет только 10% от PD 50 дозы ванкомицина , антибиотик , как правило , используется для MRSA.

Индукция сопротивления

Ни один устойчивый штамм золотистого стафилококка или микобактерий туберкулеза не был сгенерирован в пробирке при введении сублетальных доз, до тех пор , как 27 дней в случае первого. Он предположил , что теиксобактин является более устойчивым к мутации целевых патогенов, из — за его необычным механизмом связывания антибиотика с менее изменяемыми жирными молекулами , а не связывание с относительно изменяемых белков в бактериальной клетке. Тем не менее, некоторые ученые предупреждают , что слишком рано делать вывод , что сопротивление теиксобактина не будет развиваться в клинических условиях. Аналогичные претензии были сделаны для ванкомицина, но сопротивление возникло вскоре после широкомасштабного применения в 1980 — х годах. Вполне возможно , что гены , кодирующие устойчивость к теиксобактину уже присутствуют в почвенных бактерий. Сопротивление может также возникнуть в результате мутации после длительного применения у пациентов.

Общество и культура

NovoBiotic Pharmaceuticals было выдано два патента США на теиксобактин (US Patents 9,163,065 и 9,402,878). Северо — восточный университет, где Ким Льюис, ведущий автор статьи в Nature работает, подал патент на метод , используемый для теиксобактин и лицензирован его NovoBiotic в 2003 году; Льюис является консультантом компании.

Исследование

В 2018 году исследователи синтезировали соединение и использовали его для лечения бактериальной инфекции у мышей.

Ссылка на основную публикацию
Таблетки от зубной боли — список таблеток против зубной боли, какие лучше помогают
Пенталгин — средство от зубной боли — когда и как можно его применять Приветствую вас в нашем блоге! Сегодня мы...
Суточные дозы потребления витаминов и минералов
Дневная норма витаминов и минералов Рекомендованная суточная норма потребления витаминов Максимально допустимый уровень (МДУ) § Примечание: Рекомендуемые суточные нормы (РСН)...
Суточный анализ мочи на сахар – правила сбора, нормы и расшифровка
Правила сбора мочи Общие требования сбора мочи: Предпочтительно использовать утреннюю порцию мочи; при отсутствии такой возможности сбор мочи для исследования...
Таблетки от кашля при беременности, какие можно в 1, 2, 3 триместрах
Как лечить кашель при беременности? Как лечить кашель при беременности? Будущей маме не желательно принимать лишних лекарств, чтобы не навредить...
Adblock detector